Investigador & Autor
Mahdi Tajary
Estudiante de 6º de Medicina
Desarrollador y arquitecto técnico del CDSS Tissunómico V44.2. Su línea de investigación está orientada a la integración de la patología computacional, la bioinformática traslacional y la oncología de precisión, con un enfoque específico en la superación de resistencias espaciales en el cáncer de mama HER2-Low y HER2-heterogéneo.
Agradecimientos Especiales
Deseo expresar mi más sincero y profundo agradecimiento al Dr. Santiago Ramón y Cajal por su inestimable labor como revisor experto de este trabajo. Su rigor científico, su perspicacia clínica y el valioso tiempo que ha dedicado a la evaluación de este modelo han sido fundamentales para refinar la arquitectura del proyecto.
Universitat
Autònoma
de Barcelona
Limitaciones y Trabajos Futuros
ALimitaciones del modelo actual
- •Sesgo geométrico 2DYapp et al. (Nature Methods, 2025;22(10):2180-2193) demostraron que pocas células están intactas en secciones convencionales de 4-5 µm, reduciendo la precisión del fenotipado celular y el análisis de interacciones célula-célula. Esto es directamente relevante porque el CDSS computa distancias entre centroides celulares en un plano 2D de ~4 µm de espesor, lo que subestima la densidad volumétrica real de vecinas y puede sobreestimar o subestimar el ISTB dependiendo de la orientación del corte. Chen et al. (Scientific Reports, 2019;9(1):5624) mostraron con CLARITY que los datasets 3D revelan variación intratumoral en Ki67 no evidente en secciones 2D. Además, Mo et al. (Nature, 2024;634:1178-1186) reconstruyeron estructuras tumorales 3D demostrando una heterogeneidad no capturable en 2D.
- •Liberación extracelular por CTSLEl modelo asume que el DXd se libera exclusivamente por internalización del ADC en células HER2+. Tsao et al. (Nature Communications, 2025;16(1):3167) demostraron que proteasas extracelulares como catepsina L (CTSL) en el estroma clivan el linker del T-DXd, liberando DXd independientemente de la internalización. Esto significa que el estroma podría actuar como fuente difusa adicional de toxina no modelada, y que el modelo podría infraestimar la eficacia en tumores con estroma rico en CTSL.
- •Vascularización y Binding Site BarrierEl modelo asume difusión uniforme desde células HER2+, sin considerar la Binding Site Barrier (BSB) perivascular. Wei et al. (Clinical Cancer Research, 2024;30(5):984-997) demostraron que los ADCs se acumulan preferentemente alrededor de los vasos y que el efecto bystander solo parcialmente supera esta barrera. Tampoco considera la heterogeneidad de perfusión tumoral, la presión intersticial elevada, ni que el modelo solo simula la difusión del payload libre (DXd), no del ADC completo.
- •Alteraciones genómicas de resistenciaEl modelo ignora factores genómicos adquiridos. Mutaciones PTEN: HR=2.2 para TTNT inferior (q=0.068, marginalmente significativo tras corrección por múltiples comparaciones) (Nassar et al., JNCI, 2026;118(4):669-679; n=524 pacientes), predictivo específicamente de T-DXd. Sobreexpresión ABCC1: Predictor independiente de peor OS (Sledge et al., NPJ Breast Cancer, 2025; n=2.799 pacientes); mediado además por mutaciones NFE2L2/KEAP1. Transportadores ABCG2 y ABCB1: Murase et al. (Cancer Science, 2026;117(4):996-1009) demostraron que su inhibición restaura sensibilidad al T-DXd. Paradójicamente, las amplificaciones de ERBB2 predicen MEJORES resultados con T-DXd (Nassar et al., 2026).
- •Proxy citoplasmático de expresión HER2QuPath mide la intensidad DAB en el citoplasma como proxy de la expresión HER2 de membrana, lo cual introduce ruido por spillover cromogénico. Scores continuos cuantitativos (QCS) (Kapil et al., Scientific Reports, 2024;14(1):12129) ofrecen mayor resolución que la clasificación categórica, pero requieren deep learning no implementado en el CDSS actual.
- •Resistencia subclonal y dinámica evolutivaChen et al. (Cancer Discovery, 2025) encontraron que el 49% de casos post-T-DXd muestran disminución mayor de HER2 (con pérdida completa en el 52% de ellos). Mutaciones en el dominio de unión de trastuzumab (V597M, P593R) también promueven resistencia.
BTrabajo futuro
- →Validación prospectiva con RCBEl Residual Cancer Burden (RCB) integra dimensión del tumor residual, proporción de carcinoma invasivo, ganglios metastásicos y diámetro del depósito ganglionar mayor. Un análisis de 5.161 pacientes (Yau et al., Lancet Oncology, 2022;23(1):149-160) demostró un HR de 1.86 por unidad de incremento para recaída a distancia. Es ideal para calibrar el CDSS por ser continuo (como el ISTB), reproducible y validado. La calibración consistiría en correlacionar el índice espacial con el RCB post-neoadyuvancia. NeoSTEEP recomienda implementarlo en estos ensayos (Tarantino et al., JAMA Oncology, 2024;10(11):1578-1584).
- →Integración de IHC multiplexPara incluir la captación de proteasas estromales (CTSL) y modelar su contribución en la liberación del mediador bystander extracelular.
- →Calibración paramétrica clínicaAjuste fino computacional de constantes (λ, EC50, k, factor de escala) utilizando datos radiológicos reales o la respuesta patológica local.
- →Integración genómicaExtensión multimodelo mediante análisis NGS (Next Generation Sequencing) para PTEN, ERBB2, NFE2L2, y KEAP1 en perfiles predictivos combinados.
- →Análisis longitudinal post-progresiónMonitoreo de la dinámica in vivo y la pérdida evolutiva de diana HER2 (afectando a casi la mitad de los casos recurrentes).
- →Extensión gADCAdaptación del kernel de difusión gaussiana a otros ADCs con diferentes payloads, linkers y propiedades físico-químicas de difusión.